Es muy común escuchar en conversaciones de pacientes con diabetes tipo 1 que la implicación del deporte y el ejercicio en su diabetes es irrelevante. Pues bien, hace unos días el grupo de investigadores de la Universidad Miguel Hernández de Elche, dirigidos por el profesor Enrique Roche han publicado en la revista Experimental and Clinical Endocrinology and Diabetes un interesante estudio que viene a confirmar la importancia de hacer deporte y mejorar por tanto los indicadores glucémicos en el inicio de la enfermedad. Lo que viene a confirmar este estudio que adjuntamos a continuación, es que con el deporte y el ejercicio físico, el conocido estado de luna de miel en pacientes con diabetes tipo 1 se mantiene en el tiempo.

Por tanto se acabaron las excusas para iniciarse en el mundo del deporte o de moverse, y vuelve a quedar de manifiesto que uno de los mejores tratamientos para controlar una diabetes tipo 1, y por supuesto la tipo 2, es la práctica de ejercicio.

Aprovechamos para agradecer al profesor Roche y a todo su equipo que nos hayan facilitado la información con su correspondiente traducción. A continuación replicamos esa información y aquí podréis encontrar el artículo original.

ARTÍCULO ORIGINAL 01-2014-0020-DIA

Resumen

El inicio de la diabetes tipo 1 coincide con la fase de destrucción de la célula beta. En algunos casos, este periodo se caracteriza por la presencia de una reserva funcional de las células beta, favoreciendo un adecuado control metabólico (fase de luna de miel). Por lo tanto, la extensión de esta situación podría tener beneficios evidentes en el manejo posterior de la diabetes. El objetivo del estudio fue estudiar la influencia de la actividad física regular antes y después de la aparición de la enfermedad. Se realizó un estudio observacional con 2 grupos de pacientes diabéticos tipo 1 desde el debut y hasta un periodo de 2 años.

Un grupo (n=8) ejerce regularmente (5 o más horas por semana) ejercicio físico antes del inicio y continuó con la misma regularidad. El segundo grupo, no realizó actividad física o lo hizo esporádicamente. Hemoglobina glucosilada, péptido C, carbonilos proteicos y niveles de citoquinas basales se determinaron al principio y en el 1º y 2º año. El grupo más activó, debutó y mantuvo los niveles de hemoglobina glucosilada significativamente más bajos conjuntamente con los requerimientos de insulina, en comparación con el grupo más sedentario. Los niveles de péptido C, solo fueron significativamente superiores en el grupo activo en el momento del inicio en comparación con el grupo más sedentario. Además, la determinación de citoquinas circulantes reveló una gran variabilidad entre individuos, pero no hubieron diferencias significativas cuando se compararon los grupos. En conjunto, los resultados obtenidos parecen indicar que la actividad física permite un mejor control en el momento de inicio sobre el control glucémico, masa pancreática endocrina residual y los requerimientos posteriores de insulina.

Introducción

Los síntomas clínicos de la diabetes tipo 1 coinciden con la fase final de destrucción de las células beta. Esta etapa presenta inflamación del islote o insulitis, expresión aumentada en HLA (antígenos leucocitarios humanos) presencia de auto-anticuerpos de células beta (antiGAD, antIA-2, antilCA o anti-insulina entre otros) y disfunción de células beta. Las células mononucleares se infiltran en el tejido del islote, incluyendo componentes del sistema del complemento, macrófagos y linfocitos T, CD4 y CD8. La máxima expresión de moléculas HLA y proteínas transportadoras del antígeno, indica una actividad incrementada en el islote pancreático, donde la célula beta juega un papel fundamental. Una vez activado el proceso autoinmune por parte de las células T auto-reactivas, la estimulación continúa debido a la presencia de auto-antígenos, llevando a la expansión de las células efectoras y aumentando el ataque contra las células beta.

Los linfocitos T activados existen en circulación y se infiltran en el islote. En condiciones normales, son generalmente controlados por mecanismos de auto-tolerancia, sin embargo, en los diabéticos falla el control, conduciendo a una cascada de procesos inflamatorios que culminan en insulitis. La respuesta inmune patógena es mediada por linfocitos Th1 y la protección por el subgrupo Th2. Estas poblaciones se caracterizan por la producción de diferentes tipos de citoquinas. El subconjunto Th1 secreta citoquinas pro-inflamatorias tales como TNF-alfa, IFN- gamma, IL-1 beta y IL-12, mientras que los linfocitos Th2 producen citoquinas anti-inflamatorias como IL- 4, IL-6 y IL-10.

Como se mencionó anteriormente, la destrucción de células beta pancreáticas, marca el inicio de la enfermedad. Sin embargo, en muchos casos una función residual de células beta existe en el momento de inicio, lo que permite un buen control de la hiperglucemia durante un periodo variable de tiempo. Esta fase transitoria se conoce como el período de luna de miel. En este sentido, varios estudios de cohorte y un análisis retrospectivo de la DCCT (Estudio sobre Control y Complicaciones de la Diabetes) demostraron los beneficios de conservar durante años una función residual de la célula beta, supervisada por la detección del péptido C en circulación. Estos beneficios están circunscritos a la mejora de los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) y a la reducción de la hipoglucemia severa. Los estudios iniciales parecen indicar que esta estabilidad metabólica se correlaciona con una función de las células beta conservada. Esto es de particular interés en determinados momentos de la vida de los pacientes, tales como durante la adolescencia, donde el control metabólico de la enfermedad es complicado debido a la adquisición de nuevas responsabilidades y la falta de interés por ciertos temas, como el manejo de la enfermedad. Además, el DCCT indica una baja frecuencia para desarrollar complicaciones a largo plazo, un menor riesgo de cetoacidosis y mejor respuesta a la inmunoterapia.

Por lo tanto, la pregunta es qué estrategias podrían ayudar para debutar con una masa de células beta residual significativa en el momento del inicio. Varios agentes farmacológicos tales ciclosporina, azatriopina y prednisona inicialmente fueron utilizados con este fin, pero se descartaron rápidamente debido a sus efectos secundarios. Más recientemente, ensayos de fase III usando los anticuerpos monoclonales contra CD3 fallaron al retardar la destrucción de las células beta, aunque un régimen de dosis única rindió resultados interesantes en pacientes jóvenes. Otros compuestos farmacológicos, se encuentran aún en fase experimental, incluyendo eituximab que actúa suprimiendo anticuerpos anti-insulina con ningún efecto en otros autoanticuerpos del islote. Del mismo modo, puede aplicarse a los anticuerpos anti-GAD, que actúan exclusivamente sobre las poblaciones específicas de las células beta GAD+. Otras terapias experimentales incluyen anticuerpos contra CTLA4/CD152, que es una molécula estimulante similar a CD28 que se expresa en las células T ayudantes. Finalmente etanercept, un agente bloqueador de los receptores de TNF-alfa, puede afectar a otras respuestas celulares en otros órganos donde esta citoquina está desempeñando un papel de señalización. Por lo tanto, es necesaria más investigación sobre el uso de agentes farmacológicos.

Por otro lado, varios estudios subrayan las ventajas metábolicas y psicológicas del ejercicio físico en el manejo de la diabetes tipo 1, una vez que la enfermedad se ha establecido y se ha superado el período de inicio. Sin embargo, no existen estudios centrados en la influencia de la actividad física en el momento del inicio. Con este objetivo, hemos realizado un estudio observacional en un grupo de pacientes en el momento del inicio y durante los siguientes dos años. El grupo que regularmente realizaba actividad física antes, durante y después de la aparición de la diabetes presentaba bajos niveles de HbA1c y menos requerimientos de insulina exógena. Además, el grupo más activo presentaba niveles significativamente altos de péptido C en el momento del inicio. Los valores de carbonilos proteicos y citoquinas circulantes no fueron significativamente diferentes comparando ambos grupos.

MATERIAL Y MÉTODOS

El elemento clave del diseño del estudio piloto tuvo en cuenta que en el momento de inicio, los pacientes fueron preguntados sobre sus hábitos de actividad, siendo incluidos en los grupos A (o activo) o grupo S (para sedentario) (Fig. 1). 19 sujetos de 26 con diabetes tipo 1 recién diagnosticada completaron el estudio de 2 años en el Servicio de Endocrinología del Complejo Hospitalario de A Coruña (España). El estudio piloto fue registrado en la base de datos ClinicalTrials, y aprobado por el Comité de Ética Autonómico, cumpliendo con los requisitos locales así como los de la Declaración para la investigación con seres humanos de Helsinki.

Para los criterios de inclusión en la distribución de los grupos se tomaron en cuenta los criterios del Colegio Americano de Medicina del Deporte, considerando como actividad física activa, practicar ejercicio moderado-vigoroso durante 1 hora, 5 días o más a la semana. En este contexto, una persona sedentaria o menos activa debe ser una persona que practicara ninguna o menos de 5 veces por semana. Dado que este es un estudio piloto observacional, no podíamos prescribir ejercicio ni intervenir en la rutina de ejercicio de los voluntarios. La información relativa a los programas de actividad física fue proporcionada por cada participante y registrada en el historial clínico. En pocas palabras, la información relativa al tipo de ejercicio, los periodos de entrenamiento (horas/día), el tiempo de competición (días/semana), descansos (días/semana) e incidencias (lesiones , vacaciones, viajes, etc.) fueron registrados. Aunque no hemos podido medir directamente la intensidad del ejercicio, no obstante, cada participante indicó su propia percepción de la intensidad del trabajo y esta información también se incluyó en el historial.

Por lo tanto, el grupo A (n=8) incluyó a pacientes que solían realizar actividad física con regularidad antes de la aparición de la enfermedad y continuaron practicando después con la misma regularidad. El Grupo S (n=11) incluyó a pacientes que no realizaron ninguna actividad física en el momento del diagnóstico, continuando con los mismos hábitos durante el período de observación posterior. 4 individuos de este grupo comenzaron a practicar ejercicio moderado durante un máximo de 3 días a la semana durante momentos esporádicos del período de observación (menos de 1h cada sesión). Todos los individuos fueron informados al principio, en presencia de los tutores en el caso de menores de edad, sobre el objetivo y la justificación del estudio y firmaron un consentimiento por escrito. El informe de consentimiento incluyó los siguientes artículos en un total de 7 páginas : Introducción (que indica la idea principal del estudio), Descripción (diseño del estudio), Riesgos (referentes a la toma rutinaria de sangre) , confidencialidad (información de que las muestras se codificarían para preservar el anonimato), Beneficios (ventajas, prestación, indicando que no había compensación económica por participar ), Resultados (que se presentarían en una publicación científica), participación voluntaria (los participantes podían retirarse del estudio en cualquier momento ), Información adicional (sobre las leyes españolas que regulaban el estudio), Remanente de las muestras (información de que serían custodiadas en el Banco de Muestras del Hospital) y la Carta de Consentimiento (incluidos los datos de cada individuo y las firmas ).

La edad media del grupo A fue 21,9 ± 4,2 años e incluyó 8 personas, 5 hombres y 3 mujeres diagnosticadas en el momento de aparición de hiperglucemia (n = 2), hiperglucemia + cetoacicosis (n = 4) o cetoacidosis (n = 2). La edad media del grupo S fue de 23,3 ± 2,2 años e incluyó a 11 personas, 7 hombres y 4 mujeres diagnosticadas en el momento de aparición por hiperglucemia (n = 1), hiperglucemia + cetoacidosis (n = 3) o cetoacidosis (n = 7 ). En la primera consulta también se realizó un historial clínico y una exploración física. Las muestras de sangre en ayuno fueron tomadas de la vena antecubital para determinar HbA1c, péptido C, antiGAD, citoquinas y carbonilos proteicos. Los pacientes y tutores entraron en el programa educativo de hospital con el fin de aprender acerca de la gestión de la dieta, el control de la glucemia y la forma de inyectarse insulina.

Las consultas se realizaron semanalmente durante el primer mes, y luego una vez al mes para el período restante. En cada consulta, se preguntó a los pacientes sobre si cumplían la dieta, el seguimiento de la glucemia, la inyección de la insulina y el rendimiento en el ejercicio. Todos los individuos del grupo A declararon practicar con regularidad rutinas, jugar deportes de equipo (baloncesto para n = 1 y el fútbol para n = 6 ). Sólo una persona declaró realizar ejercicio aeróbico (correr largas distancias y natación). Al final del primer año se tomó otra muestra de sangre en las mismas condiciones de cada individuo para determinar los mismos parámetros. Las rutinas de ejercicio y el seguimiento de la dieta y las inyecciones de insulana continuaron analizándose mensualmente durante un año más. Al final de este período, el estudio piloto se consideró terminado y la última extracción de sangre se realizó con el fin de medir los mismos parámetros. Se excluyeron otras variables, ya que no eran capaces de proporcionar los datos necesarios para el seguimiento del estudio.

HbA1c fue determinadas mediante inmunoanálisis. El péptido C se determinó por radioinmunoensayo utilizando el kit Coat-A-Count (Diagnosis Products Corporation, Los Angeles). Los carbonilos proteicos se determinaron mediante la adaptación del método desarrollado por Levine.

Análisis estadisticos: Para los análisis estadísticos se utilizó el software SPSS-20 para Windows. La distribución normal de la muestra se realizó de acuerdo a la prueba/test de Kolmogorov Smirnov. Resultados se expresaron como media ± error standard de la media y se consideraron estadísticamente significativos para una p < 0,05. El efecto de la actividad física sobre los cambios inducidos en los distintos parámetros circulantes y sobre la inyección de insulina se evaluaron por el test de la t de Student para muestras independientes. La evolución de las diferentes citoquinas en cada grupo particular de individuos a través del tiempo se analizó mediante el test de la t de Student para muestras pareadas. Aunque hay una limitación en el tamaño de la muestra (n = 8 para el grupo A y n = 11 en el grupo S), se realizaron análisis adicionales, tales como el modelo lineal general (GLM) de medidas repetidas, considerando el tiempo como un factor intragrupo. La correlación entre los diferentes parámetros se realizó de acuerdo con el coeficiente de correlación de Pearson. Se consideró arbitrariamente una baja correlación r = ± 0-0,30, moderada para r = ±0,31-0,60 y buena para r = ± 0,61-1.

RESULTADOS

La tabla 1 muestra las determinaciones en el momento del inicio, tras un año y dos años, de los parámetros circulantes (HbA1c, péptido C y carbonilos proteicos) y necesidades insulínicas de los pacientes de ambos grupos. HbA1c sirvió como marcador del promedio de los niveles de glucemia en largos periodos de tiempo (13). Como se puede observar en la tabla 1, el grupo A presenta en el inicio valores significativamente menores de HbA1c que el grupo S. Interesantemente después del primer año, el grupo A muestra valores de HbA1c cercamos a los recomendados por la Asociación americana de diabetes (ADA) (6,5%) para la reducción de las complicaciones cardiovasculares (14). Al final del primer y segundo año, el grupo S presenta valores aceptables de HbA1c pero fueron significativamente más elevados que los encontrados en el grupo A.

Niveles circulantes de péptido C fueron determinados en este estudio como un indicador de una masa residual de célula beta pancreática (15). En el momento del inicio, individuos del grupo A presentaron en los 3 tiempos niveles circulantes significativamente más elevados de péptido C que los pacientes del grupo S (tabla 1). Las diferencias entre ambos grupos no fueron significativas al final del primer y segundo año, aunque los valores de péptido C fueron siempre más elevados en el grupo A comparado con el grupo S.

En la práctica clínica, la insulina administrada por cada paciente está fuertemente relacionada, entre otros, al control de la glucemia y a la presencia de una función endocrina pancreática residual. De acuerdo a los datos registrados en la historia clínica de los participantes, se observó que los individuos del grupo A requierían menos administración de insulina que los sujetos del grupo S, siendo significativamente diferentes al final del primer y el segundo año (tabla 1). Considerando las unidades totales de insulina inyectada, los pacientes del grupo A se inyectaban una media de 31,7±9,2 unidades/día, mientras el grupo S se inyecta 44,7± 5.5 unidades/día. En otras palabras, el grupo A redujo en más de 10 unidades el uso de insulina exógena. Además, el análisis de correlación de Pearson revelo que la cantidad promedio de insulina inyectada medida en unidades/kg de peso corporal se correlacionaba moderadamente con los niveles HbA1c al final del primer año (r=0,545) y muy positivamente al final del segundo año en el grupo A (r=0,768). Sin embargo, hay menor correlación entre las necesidades de insulina y los niveles de péptido C, siendo r=-0,423 al final del primer año y r=-0,334 al final del segundo año.

Por consiguiente, el adecuado control glucémico, como se refleja en los niveles bajos de HbA1c, parece ser el principal determinante para reducir las necesidades de insulina. El ejercicio regular parece ser un instrumento para conseguir este objetivo.
Para verificar esta suposición, nosotros aplicamos el análisis de correlaciones entre la frecuencia de ejercicio y los niveles de HbA1c, siendo esta correlación moderada en el momento del inicio (r=-0,528) y al final del primer año (r=-0,680), pero buena al final del segundo año (r=-0,798). Tal y como se esperaba la correlación entre la frecuencia de ejercicio y las necesidades de insulina evolucionaron positivamente, siendo r=-0,502 en el momento del inicio, r=-0,810 al final del primer año y r=-0,884 al final del segundo año. Sin embargo la correlación fue moderada o menor cuando comparamos la frecuencia de ejercicio con los niveles de péptido C, siendo r=0,579 en el momento del inicio, r=0,242 al final del primer año y r=0,507 al final del segundo año.

En un intento de entender mejor la evolución de la enfermedad en los dos grupos de pacientes, nosotros determinamos los niveles plasmáticos de carbonilos proteicos. Esta elección estuvo basada en la observación de que la diabetes es una enfermedad que presenta eventos de desequilibrio oxidativo, con hiperglucemia mantenida siendo éste uno de los principales disruptores pro-oxidantes (16). Esto provoca la glucosilación de la hemoglobina y posiblemente de otras proteínas corporales, desarrollando con el tiempo aductos oxidativos, entre los que se encuentran los carbonilos proteicos. La tabla 1 muestra que no hay diferencias significativas en los carbonilos de las proteínas de ambos grupos aunque el grupo A tiende a tener ligeramente menores valores de carbonilos que el grupo S.

En conjunto, estos resultados enfatizan la existencia de una fase de luna de miel extendida cuando se practica una actividad física regular demostrada por la evolución positiva de diferentes parámetros, en particular los niveles de HbA1c. La cuestión que se plantea es si hay otros parámetros que podrían estar modulados por el ejercicio regular. Con este fin, nos centramos en la respuesta inmunológica e inflamatoria, ya que juegan un papel fundamental en la progresión y severidad de la enfermedad (17). En particular, se determinaron los niveles de anticuerpos GAD, uno de los anticuerpos más frecuentes en la diabetes tipo 1 (18). Interesantemente no todos los individuos presentaban antiGAD positivos en la circulación. En el grupo A, 3 de los 8 individuos presentaron valores antiGAD menores de 1U/ml, mientras en el grupo S, solo 1 individuo no presentó antiGAD. Para el resto de los individuos con valores positivos para el anticuerpo, los valores anti-GAD variaron mucho, oscilando 2-34U/ml en el grupo A y 1,2-30U/ml en el grupo S. Individualmente, nosotros observamos que los valores antiGAD se mantuvieron sin cambios a lo largo de todo el periodo estudiado. Solo un individuo del grupo A presentó un descenso de antiGAD en la circulación que fue de 3,9U/ml en el momento del inicio a 2U/ml el final del segundo año. En el grupo S dos individuos presentaron un descenso, con 30U/ml en el momento del inicio y 6,4U/ml al final del segundo año y de 4,7 a 1,9U/ml para el segundo individuo en el mismo periodo de tiempo. En conjunto los resultados obtenidos no nos permiten establecer una correlación entre la frecuencia de ejercicio practicado y los niveles circulantes de antiGAD.

Por otro lado, las citokinas estan involucradas en las lesiones de las células beta en humanos y modelos animales con diabetes tipo 1 (3). En este contexto la segunda cuestión que surge es si la actividad física podría modular ciertos niveles de citokinas circulantes. Se midieron una serie de citokinas que han mostrado ser fundamentales en el desarrollo de la diabetes tipo 1 jugando papeles tanto como pro- o como anti-inflamatorias (3,19). Cuando se analizaron individualmente, descubrimos que hay una gran variabilidad entre los individuos. Esto era de esperar ya que las citokinas son secretadas in respuesta a variedad de factores estresantes tanto internos como externos, siendo la diabetes uno de ellos.

Sin embargo, el análisis de las representaciones de barras de error revela interesantes tendencias (figuras 1 y 2). En el momento del inicio de la enfermedad (tiempo 0), la mayoría de las citokinas analizadas presentaron un rango similar de variabilidad en los individuos del grupo A y S, incluyendo IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-17a, TNF-alfa y INF-γ. Otras citokinas, tales como IL-10, IL-12p70 y IL-13 presentaron un cierto rango de variabilidad en el grupo S siendo casi indetectable en el grupo A. La IL-6 no fue detectada presentando valores por debajo del límite de la técnica en ambos grupos. Finalmente los niveles de IL-1beta fueron mas variados en el grupo A que en el grupo S, aunque el grupo S presentó mayores valores para IL-22 que el grupo A, de una forma casi significativa (p<0,09).

En cuanto a los resultados al final del primer año IL-9 se mantuvo la misma tendencia observada a tiempo 0. Para el resto de las citokinas incluyendo IL-1beta, IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-12p70 y IL-13, IL-17, IL-22, IFN- γ y TNF-alfa, el grupo A presentaba una gama más amplia de variabilidad que el grupo S. Finalmente al final del segundo año IL-2, IL-17, IL-22 y IFN-γ recuperan rangos de variabilidad observados a tiempo 0 para los grupos A y S. En este momento, ciertas citokinas tales como IL-1beta, IL-5, IL-6, IL-10 y IL-12p70 estaban presentes en niveles muy bajos en ambos grupos. IL-9 y TNF-a mostraron un rango de variabilidad más amplia en el grupo S que en el grupo A, presentando valores más bajo en el ultimo año (que oscilaron entre 2.5-1.5ng/ml para TNF-alfa). Lo contrario fue observado para IL-4 y IL-13, las cuales eran más variadas en el grupo A que en grupo S al final del segundo año. El análisis de la evolución del tiempo 0 al primer año revelo al menos diferencias casi significativas para citokinas específicas tales como IL-4 en el grupo A (p<0,08) y IL-22 en el grupo S (p<0,08).

DISCUSIÓN

Los resultados presentados indican que los individuos que practican una actividad física regular antes del inicio de la diabetes tipo 1 parten con un mejor perfil metabólico que los individuos sedentarios, presentando menores niveles de HbA1C y mayores niveles de péptido-C. Además, los individuos del grupo A presentan menos casos de cetoacidosis (2 de n=8) que los individuos del grupo S (7 de n=11). Podemos especular que el ejercicio antes de inicio ayuda a una mejor prognosis de la enfermedad. En este contexto, se ha descrito que la cetoacidosis parece estar asociada con una escasa regulación metabólica a largo plazo y masa residual de las células β [21].

Los resultados también enfatizan que el programa de educación del hospital (el cual incluye en manejo de la dieta y la monitorización de las inyecciones de insulina) mejora del mismo modo el manejo de la enfermedad en ambos grupos. En otras palabras, durante el periodo de 2 años, los dos grupos han presentado una disminución del 4% en los valores de HbA1C y duplicado los niveles de péptido-C circulante. Desde que los individuos activos comenzaron el periodo experimental con una mejora del perfil de circulación, esto influenció a largo plazo la funcionalidad de las células β residuales, como indican los valores obtenidos para el índice IDAA1C. Estos valores indican que los pacientes activos desempeñan un control metabólico excelente en comparación con los sedentarios, y que este hecho podría ser descrito como una fase extendida de luna de miel [16].

En este contexto, el grupo A presentaba valores de IDAA1C de 9 o menos al final del primer y segundo año. El IDAA1C se utilizó para definir el periodo de luna de miel, un momento que se correlaciona altamente con la existencia de masa residual funcional de las células β [16]. Por lo tanto, podemos sospechar que la práctica regular de actividad física permite a los individuos entrar en un periodo de óptimo control metabólico, similar en muchos aspectos a la fase de luna de miel mencionada anteriormente. Esta fase se caracteriza por unos bajos niveles de HbA1C, un indicador del correcto control de la glucemia, y por lo tanto, menos requerimiento de insulina exógena. Los resultados de este estudio también enfatizan que un estilo de vida sedentario no es el mejor camino para obtener ciertas ventajas metabólicas antes del comienzo de la enfermedad (comparando los grupos A y S a tiempo 0, Tabla 1). Además, la dieta y las inyecciones de insulina no son suficientes para mantener un control metabólico óptimo (ej. Individuos del grupo S) una vez la enfermedad ha sido establecida, siendo la práctica regular de actividad física el factor candidato para lograr los dos metas. Como ha sido un estudio observacional, no podemos proporcionar datos de frecuencia, intensidad o tipo de actividad que sería la más apropiada para prescribir a los pacientes con diabetes tipo 1. Se necesitan más estudios para contestar este punto en particular.

Dado que los individuos activos poseían mejores parámetros metabólicos que los sedentarios en el momento de inicio, podemos especular que los individuos del grupo A pudieron ser diagnosticados más tarde que los sedentarios. Sin embargo, el rango de edad de admisión en la Unidad de Endocrinología era muy similar en ambos grupos. En relación a este punto, es importante mencionar que los individuos activos estuvieron practicando deporte a un nivel semiprofesional y por estas razones se sometían más a menudo a análisis de sangre y médicos, en los cuales la enfermedad fue detectada. En ese caso, la severidad de la enfermedad parece ser una característica particular de cada individuo, como se refleja en la amplia variabilidad en los valores de antiGAD y de citokinas analizadas. En otras palabras, para una severidad de la enfermedad similar se incluyen un contexto genético y medioambiental similar, individuos con un estilo de vida activo podrían desarrollar la enfermedad más tarde que los sedentarios. Desafortunadamente, esto no ocurre ni en nuestro estudio ni en la mayoría de estudios llevado a cabo en el presente. Por esta razón, esto se considera como un punto especulativo que necesita un diseño experimental muy preciso para su estudio.

Muchos estudios observacionales y de intervención han analizado el impacto de la actividad física en el control de la diabetes, pero siempre una vez establecida la patología. Respecto a esto, los cambios en la HbA1c utilizados como marcadores del manejo de la glucemia, observados en estos estudios, eran modestos o no significativos [9,10]. Además, no podemos comparar estos estudios con el nuestro debido a demasiadas diferencias claves. Primero, en este estudio los individuos activos estuvieron realizando ejercicio antes del inicio de la enfermedad. Segundo, la frecuencia del ejercicio para considerar a un individuo activo en nuestro protocolo era por lo menos 5 días/semana y 1 h /día [11]. Con respecto a los requerimientos de insulina, ambos puntos parecen ser instrumentales en la secuencia del manejo de la enfermedad para los individuos del grupo A (menos requerimientos) comparado con los del grupo S, por lo menos un periodo de 2 años.

Se observó una tendencia similar, en los individuos del grupo A, para los carbonilos proteicos, sin embargo, la diferencia con el grupo S no era significativa. Podemos presumir que la hiperglucemia en la diabetes tipo 1 favorece el desarrollo de desequilibrio oxidativo [17]. En este contexto, un adecuado control de la glucemia podría minimizar el daño oxidativo. Asimismo, se sabe que la actividad física permite la activación de genes codificadores de enzimas antioxidantes., permitiendo una mejor defensa antioxidante [22]. Por lo tanto, la modulación del estrés oxidativo en pacientes diabéticos que practican ejercicio regular necesita ser estudiada en más detalle.

Por otro lado, el ejercicio es capaz de modular la producción de citokinas. Sin embargo, esos cambios dependen de la intensidad, tipo y duración del ejercicio [23,24]. En este contexto, muchos estudios han demostrado que las rutinas específicas pueden aumentar los niveles de citokinas anti-inflamatorias circulantes que pueden controlar el daño inflamatorio del músculo inherente al ejercicio [25]. Sin embargo, esto no es tan simple en un desorden crónico como la diabetes tipo 1 (Fig. 2,3). Asimismo, la complejidad para interpretar los resultados aumenta si tenemos en cuenta que la mayoría de las citokinas se producen en respuesta a una gran variedad de estresantes medioambientales, explicando la variabilidad inter-individual. Otra forma de decirlo, es que cada paciente tiene su propio perfil particular de citokinas circulantes. Además, la mayoría de los datos que conciernen al papel de las citokinas en el desarrollo de la diabetes tipo 1 son de estudios en animales, donde el tejido de los islotes puede ser directamente analizado [26]. Por lo tanto, nuestros resultados deben ser interpretados con extrema precaución.

Sin embargo y con respecto a esta cuestión, algunas observaciones particulares necesitan mayor discusión. Lo primero de todo, ciertas citokinas consideradas como proinflamatorias en el desarrollo de la diabetes tipo 1 han sido claramente detectadas en individuos del grupo A en el momento del inicio, por ejemplo, IL-1β, IL-17, IFN-γ y TNF-α, y también al final del primer año (Fig. 2). Estos resultados pueden sugerir que el ejercicio tiene alguna influencia en el control de la respuesta inflamatoria. Sin embargo, al final del primer año, cuando además del ejercicio, los individuos controlaban la dieta y la administración de la insulina, pudimos observar que las citokinas anti-inflamatorias como la IL-2, IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13 eran ampliamente detectables e individuos del grupo A en comparación con los del grupo S (Fig.3). El patrón observado no se mantuvo al final del segundo año (Fig. 2,3). Esto podría dar pie a interpretar que durante el tiempo de los efectos anti-inflamatorios atribuidos a la práctica de ejercicio, no es suficiente para paliar la progresión pro-inflamatoria de la enfermedad. La IL-2 junto con la IL-21 Están bajo el control de Idd3, un locus de genes de susceptibilidad en el desarrollo de la diabetes. Niveles reducidos de IL-2 en los islotes de ratón NOD se correlacionan con una función reducida de las células Treg [27,28]. En este contexto, la IL-2 ayuda a mantener el ratio a favor de las células Treg CD4+ en los islotes [29,30] y la IL-4 evita el desarrollo de la diabetes induciendo a las células Th2 en el tejido del islote [31]. Además, la IL-10 también juega un papel protector en el desarrollo de la diabetes [32], aunque algunos hallazgos son discrepantes [33].

Por otro lado, la IL-22, la cual se incluye en la familia de las IL-10, es una citoquina interesante que merece más atención. La IL-22 regula de manera positiva la expresión de los genes Reg en los islotes. Esos genes codifican proteínas como la Reg2 o la Reg3β, las cuales están involucradas en la regeneración de las células β [34] y son abundantes en las yemas pancreáticas de ratones [35]. Además, el receptor de la IL-22 se expresa en las células β y α pancreáticas, pero no en el epitelio exocrino acinar o ductal [36]. Conjuntamente, la IL-6, la cual es secretada abundantemente después de la realización de ejercicio en pacientes diabéticos y tiene una vida media inferior a la de la IL-22 [37], es capaz de activar también proteínas Reg [38]. Podemos conjeturar que la IL-22 se secreta cuando la masa pancreática endocrina es reducida a niveles críticos, con el objetivo de restaurar la masa de las células β mediante la activación de proteínas Reg. Sin embargo, podemos especular que este objetivo no se consigue debido a la alta presencia de citokinas pro-inflamatorias en el tejido de los islotes. Aunque algunas citokinas anti-inflamatorias están presentes para contrarrestar el efecto de los factores pro-inflamatorios, por lo menos durante el primer año, no pueden establecer una situación óptima para restaurar la masa de las células β. En cualquier caso, se necesita diseñar nuevos experimentos para poder confirmar esta hipótesis.

Finalmente, una limitación de nuestro estudio concierne al bajo número de individuos estudiado. Sin embargo, la mayoría de los estudios publicados presentan cifras similares [9,10]. Como conclusión, este estudio sugiere que unos parámetros de circulación adecuados se pueden conseguir cuando la actividad física se lleva a cabo antes del inicio de la diabetes tipo 1, teniendo como resultado una administración óptima de la insulina en los periodos posteriores.

Conflicto de intereses: Ninguno.